Новости

В первую декаду сентября 2021 г. в Москве прошел XXI Всероссийский съезд дерматовенерологов и косметологов. В его рамках состоялось несколько научных симпозиумов, в том числе сателлитный симпозиум «Инфекции кожи: важные практические алгоритмы», организованный при поддержке компании «Гленмарк». В ходе работы съезда прозвучали и другие выступления, посвященные этой теме. Лечение инфекций кожи остается актуальной проблемой. Каковыми могут быть решения, обсудили Алексей Викторович САМЦОВ, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой и клиникой кожных и венерических болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, заслуженный деятель науки РФ, и Елена Александровна АРАВИЙСКАЯ, д.м.н., профессор кафедры дерматовенерологии с клиникой Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. академика И.П. Павлова.

В настоящее время одной из причин высокого риска инфицирования кожи считается нарушение ее микробиома.

Понятие генетического состава микроорганизмов появилось в 2000-х гг. благодаря Дж. Ледербергу (J. Lederberg). Именно он ввел термин «микробиом человека». Об этом напомнила присутствующим профессор Е.А. Аравийская. По ее словам, этот термин объединяет не просто бактерии, живущие на коже, а их геном, который находится во всем организме. В рамках исследований традиционным (культуральным) методом можно оценить примерно 1% таких микроорганизмов. Когда речь идет о генетическом составе, изучается более тонкая структура, рибосомальная РНК (16S rRNA), и благодаря этому удается охарактеризовать большее количество микроорганизмов. Это привело к появлению классификации¹, существенно отличающейся от обычной, всем известной классификации бактерий, и новых терминов, например firmicutes и протеобактерии. И хотя, по мнению А.В. Самцова, данная классификация больше предназначена для микробиологов, в ней перечислены и те бактерии, с которыми имеют дело дерматологи. «Базис – это кокковая флора, пропионы, кислые бактерии, определяющие патогенез кожных болезней», – подчеркнула Е.А. Аравийская.

Спикер также отметила, что после открытия микробиома появилось много работ, доказавших гетерогенность микроорганизмов, живущих на поверхности кожи. Эта гетерогенность связана прежде всего с локализацией¹. Действительно, область, которая легко аэрируется, и область, в которой присутствует секрет потовых желез, и область полной окклюзии, например в перианальной складке, – это совершенно разные области в плане жизнедеятельности микроорганизмов. Начиная с 2011–2013 гг. стали появляться работы, в которых описывались конкретные локализации.

По мнению Е.А. Аравийской, на сегодняшний день микробиом можно охарактеризовать как совокупность генетического состава микроорганизмов, которая может быть ограничена определенной зоной, органом и т.п.

В свою очередь профессор А.В. Самцов отметил, что кожу человека колонизирует комплекс бактерий, грибов, вирусов, к которому можно добавить и клещей рода Demodex folliculorum. Сообщество микроорганизмов неоднородно и зависит от количества сальных желез, увлажненности, температуры, а также от генетических и экзогенных факторов¹. В связи с этим родилась новая парадигма, что микроорганизмы – это не только патогены. Причиной дерматозов может стать дисбаланс в экосистеме комменсалов.

Профессор Е.А. Аравийская согласилась с этим утверждением, добавив, что если баланс нарушается, то какие-то микроорганизмы начинают доминировать и, обладая провоспалительным эффектом, могут приводить, с одной стороны, к инфекционному поражению кожи, например пиодермии, с другой стороны, к обострению хронического воспалительного дерматоза, типичной моделью которого является атопический дерматит.

Профессор А.В. Самцов отметил, что наличие на коже патогенных возбудителей не обязательно приводит к развитию дерматозов. Среди защитных механизмов указывают состояние барьерного слоя кожи, систему фагоцитирующих мононуклеаров, элементы врожденного иммунитета, антимикробные пептиды и антибиотические свойства микробиома².

По словам А.В. Самцова, на сегодняшний день за рубежом в основном используется термин «инфекции кожи и мягких тканей». Именно в эту группу и входят пиодермии, которые можно определить как инфекционные заболевания кожи, которые развиваются в результате внедрения в нее патогенных пиококков, прежде всего стафилококков и стрептококков.

По словам Е.А. Аравийской, базовые принципы терапии кожных инфекций – назначение этиологической терапии, которая может быть не только топической, но и топической и системной, препятствование диссеминации процесса и воздействие на предрасполагающие факторы. При этом топическая терапия доминирует и в отдельных случаях более значима, чем системная.

Оба спикера были едины в том, что препаратом номер один в терапии пиодермий является мупироцин. Профессор А.В. Самцов подчеркнул, что эффективность этого препарата была предметом большого количества исследований. В них сравнивали действие мупироцина с действием бацитрацина и неомицина. Было доказано, что по эффективности мупироцин превосходил указанные антибактериальные препараты³. Мупироцин включен в Федеральные клинические рекомендации Российского общества дерматовенерологов и косметологов с высоким уровнем убедительности и достоверности – А1+.

Е.А. Аравийская напомнила, что сейчас большинство стандартов ведения пациентов с пиодермиями – и европейские, и американские рассматривают мупироцин как препарат первой линии. В клинической практике вместо синтамицина и эритромицина все чаще применяются антибактериальные топические препараты.

А.В. Самцов упомянул еще о нескольких интересных работах, свидетельствующих о потенциале антибиотиков в части воздействия на штаммы Staphylococcus aureus. Он обратил внимание присутствующих на то, что эти штаммы обладают минимальной резистентностью к мупироцину в отличие от большинства антибиотиков. На сегодняшний день резистентность – это первая проблема при выборе терапии. Со своей стороны профессор Е.А. Аравийская напомнила о сравнительных исследованиях, в которых топический мупироцин сравнивали с топическим неомицином, бацитрацином, фузидиевой кислотой, полимиксином, хлортетрациклином и даже с системной антибактериальной терапией.

Далее спикеры обсудили причины большой востребованности мупироцина.

По словам Е.А. Аравийской, первые разработки, связанные с мупироцином, относятся к 1960-м гг. Данный препарат имеет природное происхождение. Из Pseudomonas fluorescens получили вещество, названое мониевой кислотой. Данное вещество оказывало антибактериальное воздействие. На сегодняшний день доказан его эффект и в отношении микроорганизмов.

Профессор А.В. Самцов подчеркнул, что мупироцин практически не всасывается здоровой поверхностью кожи, то есть обладает низкой активностью против представителей нормального микробиома⁴. Это очень важно при терапии кожных инфекций. Спикер также рассказал, как происходит синтез белка в бактериальной клетке, и о роли в этом синтезе мупироцина. Существует фермент, который катализирует образование комплекса транспортной РНК и изолейцина. Далее они доставляются в соответствующие клетки – изолейцин-транспортные РНК-синтетазы. Если в процесс включается мупироцин, а этот фермент имеет большое сродство с мупироцином, изолейцин вытесняется, бактериальная клетка не получает белок и погибает. Именно этот механизм, по мнению обоих спикеров, объясняет, почему так долго существует молекула этого лекарственного средства, но при этом не развивается резистентность к ней.

В качестве примера А.В. Самцов привел данные собственного исследования клинической эффективности мупироцина в форме мази (Супироцин, компания «Гленмарк») у пациентов с пиодермиями⁵. В результате применения препарата клиническое выздоровление наступило у 77,5% больных уже на пятые сутки. Через 15 дней клиническое выздоровление было зафиксировано у 100% пациентов.

Спикеры также обсудили профиль безопасности мупироцина. Е.А. Аравийская отметила, что, поскольку препарат не всасывается, его разрешено использовать в терапии кожных инфекций у детей с двухмесячного возраста, при беременности и лактации, а также у пожилых пациентов.

Мупироцин не является фотосенсибилизирующим средством.

Еще одним достоинством препарата является его лекарственная форма. Современные мази, которые изготавливаются в условиях технологичного производства, – это прежде всего синтетические жировые и жироподобные основы, так называемые макроголы, которые придают гидрофильность препарату, поэтому их можно наносить на очаг с экссудативным воспалением.

Далее спикеры перешли к обсуждению терапии хронических воспалительных дерматозов. Прежде всего они отметили, что нарушение баланса микробиома приводит к воспалительным реакциям, что подтверждено изучением микробиома при хронических воспалительных дерматозах. По словам А.В. Самцова, микробиом может утяжелять течение дерматоза, в частности стимулировать такой важный элемент развития того же атопического дерматита, как тимический стромальный лимфопоэтин, с выброса которого и начинается патологическая реакция⁶.

Дерматозы, по словам А.В. Самцова, нередко осложняются вторичной инфекцией, в частности Candida albicans или S. aureus. Чаще регистрируются осложнения у пациентов с атопическим дерматитом. Это связано с тем, что при данном заболевании наблюдается избыточная колонизация кожи патогенами, причем как в местах высыпаний, прежде всего экссудативных, мокнущих, так и на видимо неизмененной коже, а S. aureus, так же как дрожжеподобные грибы, поддерживает воспалительный процесс. При различных дерматозах неатопического генеза, в частности при профессиональной экземе кистей, колонизация S. aureus также играет существенную роль в патологическом процессе⁷.

По словам Е.А. Аравийской, существуют экзогенные и эндогенные факторы риска, поэтому правильно говорить о том, что нарушения барьеров кожи при дерматозах – это нарушения и в связи с генетическими особенностями дерматоза, и в связи с механическими расчесами. Как только нарушается состояние барьеров, меняется состояние микробиома. И наоборот, изменение микробиома приводит к повреждению кожного барьера. Если говорить о наиболее часто встречающихся дерматозах, то и атопический дерматит, и себорейный дерматит, и экзема, и аллергический контактный дерматит – это болезни зудящие, это дерматозы воспалительные, связанные с нарушением барьерных свойств кожи⁸.

Подводя итог этой части дискуссии, А.В. Самцов отметил, что дерматозы часто осложняются бактериальными, грибковыми и смешанными инфекциями. В патогенезе дерматозов значимую роль играют и патогенные стафилококки, и различные микробные ассоциации, и патогенные грибы. В очагах поражения наблюдается выраженный дисбиоз кожи, наполовину снижается доля защитного S. epidermidis и возрастает количество условно-патогенной флоры⁹. При вторичном инфицировании дерматозов назначают комбинированную терапию, которая воздействует на воспаление. Оптимальный ее вариант – глюкокортикоиды (ГК) в сочетании с антимикотиками и антибиотиками¹⁰.

Новации связаны с применением топических ГК, которые нормализуют микробиом кожи как в очагах поражения, так и в здоровой на вид коже¹¹.

Таргетным препаратом при лечении хронических воспалительных дерматозов является Кандидерм. В его состав входят беклометазон, клотримазол и гентамицин. Беклометазон – сильный нефторированный стероид с высоким профилем безопасности. Согласно международной классификации, он входит в группу (III) препаратов с выраженной противовоспалительной активностью. Уникальный механизм биоактивации стероида в очаге воспаления обеспечивает мощное и таргетное не только противовоспалительное, но и противозудное действие. Беклометазона дипропионат является пролекарством, то есть химически модифицированной формой лекарственного средства, которая в биосредах человеческого организма в ходе метаболических процессов превращается в лекарственное средство, обладающее более высокой степенью активности, чем в условиях in vitro¹².

С точки зрения спикеров, реакция биоактивации в очаге воспаления имеет важное преимущество, поскольку может решить проблему неумеренного нанесения препарата пациентами. Кроме того, это выделяет беклометазон как актуальный препарат для тех пациентов, которые опасаются побочных эффектов от применения ГК.

Антимикотическое действие клотримазола хорошо известно и определяется воздействием на такую важную часть мембраны, как эргостерол. Препарат блокирует его синтез за счет воздействия на фермент 14-α-деметилазу.

У гентамицина двойной механизм действия. Вещество одновременно подавляет биосинтез белков и повреждает цитоплазматическую мембрану возбудителя инфекции.

Предметом обсуждения также стал вопрос, какие ГК предпочтительнее – хлорированные или фторированные. А.В. Самцов обратил внимание на то, что хлор – это основной анион внеклеточной жидкости. Потребность в нем составляет 2–4 г. При использовании фтора острая токсичность возникает уже при дозе 35 мг/кг. Хлор характеризуется биосовместимостью, используется в природных органических соединениях, фтор – только в синтетических молекулах.

Эффективность Кандидерма, содержащего нефторированный ГК беклометазон, сравнивалась с эффективностью препарата, в состав которого входит другой фторсодержащий ГК – бетаметазон^{13, 14}. В частности, установлены низкий потенциал атрофогенности и отсутствие заметного системного воздействия у беклометазона и системное, потенциально атрофогенное действие у бетаметазона. При этом на фоне применения последнего отмечалось более частое развитие местных нежелательных реакций. Кандидерм продемонстрировал явное преимущество – в проведенном сравнительном исследовании в группе Кандидерма наблюдался более выраженный противовоспалительный эффект. Препарат был более эффективным в уменьшении инфильтрации, воспаления и шелушения. На фоне применения Кандидерма снижение симптомов заболевания наблюдалось в 90% случаев.

Вопросу диагностики клинических разновидностей микозов был посвящен доклад Елены Николаевны ВОЛКОВОЙ, д.м.н., профессора, научного консультанта Центрального института дерматокосметологии, врача-дерматовенеролога высшей квалификационной категории. По словам спикера, для микозов характерен клинический полиморфизм, который нередко затрудняет диагностику заболевания. В качестве примера Е.Н. Волкова привела конкретные нозологии.

Дерматофитную инфекцию ошибочно называют кандидозной гранулемой. Пациенты с дерматофитной инфекцией, как правило, обращаются к врачам или косметологам по поводу удаления гипертрофических разрастаний. Сам диагноз их обычно не интересует.

Исследования показывают, что возбудителем патологии является Trichophyton mentagrophytes.

При проведении гистологического исследования в патологических очагах отмечается преобладание признаков гиперкератоза над признаками воспалительной реакции дермы и образование гранулематозной ткани.

Интердермальная реакция – это микотический дерматит. Ее трудно дифференцировать, так как подобные высыпания характерны и для других дерматозов.

Дерматофития стоп, сквамозная форма, – распространенная патология, которая, как правило, не представляет трудностей для диагностики. Пациенты часто лечатся самостоятельно ГК, установив диагноз в Интернете. И только в отсутствие эффекта обращаются к врачам-дерматовенерологам. Клиническая картина смазывается, поэтому посев на грибы не проводится. Возбудителем этой дерматофитии признан Trichophyton rubrum. В дебюте болезни клиническая картина схожа с таковой фотодерматита и других дерматитов.

Типичные очаги с резкими фестончатыми границами – руброфития гладкой кожи голени. Нередко патологию принимают за красный плоский лишай. Для уточнения диагноза требуется оценка клинических проявлений и субъективных жалоб.

Под маской дерматофитии стоп дисгидротической формы нередко скрываются различные варианты течения дерматозов. Ее патогномоничный симптом – фолликулит. Развитие данной формы заболевания связано с применением разных топических ГК в течение длительного времени с перерывами, с заменой самыми простыми антибактериальными средствами, но эта стратегия не приводит к положительному результату.

Чем лечить микозы? По мнению спикера, в фокусе имидазольные антимикотики. Их роль в терапии микозов сложно переоценить. Две трети клинических рекомендаций приходится на долю этих азолов, за них выступают 70% дерматологов в европейских странах. В первую очередь речь идет о сертаконазоле.

Сертаконазол – современный препарат из наружных имидазолов, которые доступны в России. Помимо антимикостатического он оказывает антимикоцидное действие, что обусловлено присутствием бензотиофеновой группы, введенной в молекулу препарата. Именно наличием этой группы объясняются свойства, отличающие сертаконазол, или сертамикол, от других азолов. Бензотиофен обладает значительной противогрибковой активностью и придает эту функцию препарату с меньшей токсичностью и высокой липофильностью. Все это определяет безопасность и эффективность лекарственных средств, содержащих сертаконазол, в том числе Офломикола¹⁵.

Наличие в составе препарата бензотиофеновой группы также объясняет его способность проникать в кератинизированные структуры без системной резорбции¹⁵. Процент системного всасывания настолько минимальный, что им можно пренебречь. Таким образом, фунгицидная активность сертаконазола обеспечивается главным образом благодаря бензотиофеновой группе.

Профессор Е.Н. Волкова напомнила, что для существования гриба в организме хозяина нужны доставка питательных веществ и сбалансированный приток аминокислот. Именно из этих аминокислот клетка хозяина образует под влиянием протеаз необходимые вещества. Эти аминокислоты в свою очередь поглощаются микроорганизмом. И одна из них – аминокислота триптофан. Бензотиофеновая группа в составе сертаконазола сходна по химической структуре с триптофаном и имитирует его индольное кольцо. Это позволяет сертаконазолу легче, чем триптофану, проникать в плазматическую мембрану грибов. После селективного взаимодействия бензотиофеновой группы с компонентами мембраны в ней образуется комплекс воронок – своеобразных дыр, каналов, которые хорошо видны при электронной микроскопии. Из-за них нарушается поток электролитов и других важных химических веществ, что приводит к разрушению скелетона клетки. В результате нарушения баланса и оттока органелл клетка погибает. Налицо феномены конкурентного ингибирования и химической мимикрии, когда бензотиофеновая группа препарата заменяет сходную по структуре аминокислоту триптофан¹⁶. Этим механизмом объясняется фунгицидная активность сертаконазола в более низких концентрациях и его эффективность в отношении штаммов грибов с перекрестной резистентностью к имидазолам.

В научных исследованиях, в которых сертаконазол сравнивался с нафтифином, бифоназолом и тербинафином, показана высокая активность сертаконазола.

Что касается воздействия сертаконазола на Candida, он ингибирует процесс перехода бластоспор гриба в псевдогифы, то есть нарушает ключевой процесс в патогенезе кандидоза.

Доказан широкий спектр не только фунгистатического, но и фунгицидного действия сертаконазола в низких концентрациях практически на всех возбудителей. Исследования, в которых Офломикол сравнивался с 1%-ным кремом тербинафина, продемонстрировали беспрецедентные результаты: 100% пациентов вне зависимости от вида гриба клинически излечились¹⁷.

Нередко поверхностные микозы осложняются вторичной бактериальной инфекцией. И в этой ситуации помогает Офломикол, поскольку кроме выраженного противогрибкового действия он обладает антибактериальными свойствами. Препарат активен в отношении первичных возбудителей инфекции и возбудителей-оппортунистов, а также простейших рода Trichomonas¹⁸.

Например, картина поражения может напоминать ту, которая свойственна интертригинозному кандидозу. А на самом деле возбудителем является Pseudomonas. Для описания ситуации, когда возбудители поражения ногтевых пластин – бактериальные агенты, было введено понятие «онихобактериоз»¹⁹. Что это такое? Кератиноциты плотно прилегают друг к другу (феномен «кирпичной кладки»). В небольших зазорах между кератиноцитами даже у здоровых людей присутствуют бактерии. При онихобактериозе бактерии проникают в прилегающие к зазорам кератиноциты, лизируют их стенки и образуется сплошная бактериальная масса.

При онихобактериозе показана системная терапия, а также использование лака Офломил. Кроме того, как правило, врач и пациент сталкиваются с проблемой разрыхления ногтевой пластины и удаления гиперкератотического наслоения. Отслойки можно убирать одну за другой, можно использовать окклюзионные повязки, но все это стало неактуальным после появления патчей Офлосилк. Их можно наклеить на сутки-двое, размягчить ногтевую пластинку, очистить ее и продолжить лечение. В данном случае эффективен лак Офломил, который обладает выраженной фунгицидной активностью, быстро проникает в ногтевую пластину (в течение 24 часов) и сохраняется в ней до десяти дней, образуя защитную пленку.

Метаанализ клинических исследований доказал преимущество комбинированной терапии с использованием лака Офломил и системных препаратов. Было также продемонстрировано влияние использования лака на сокращение частоты рецидивов онихомикоза.

Важным моментом является профилактика микозов после системной терапии. Для этих целей достаточно одного-двух нанесений в неделю лака Офломил.

Таким образом, семейство препаратов «офло» – Офломикол, Офлосилк и Офломил является надежным в лечении и профилактике микотической инфекции.

¹ Chen Y.E., Tsao H. The skin microbiome: current perspectives and future challenges // J. Am. Acad. Dermatol. 2013. Vol. 69. № 1. P. 143–155.
² Fizpatrick’s Dermatology in General medicine. 8th ed. Vol. 2. P. 2027–2047.
³ Stevens D.L., Bisno A.L., Chambers H.F. et al. Guidelines for the diagnosis and management of skin and soft tissue infections // Clin. Infect. Dis. 2005. Vol. 41. P. 1373–1406.
⁴ Богданович Т.М., Страчунский Л.С. Мупироцин: уникальный антибиотик для местного применения // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 1999. Т. 1. № 1. С. 57–65.
⁵ Самцов А.В., Стаценко А.В., Хайрутдинов В.Р., Чаплыгин А.В. Сравнительное исследование клинической эффективности 3% тетрациклиновой мази и 2% мази мупироцина в терапии пиодермий // Вестник дерматологии и венерологии. 2012. Т. 88. № 3. С. 86–90.
⁶ Jagielski T., Rup E., Ziółkowska A. et al. Distribution of Malassezia species on the skin of patients with atopic dermatitis, psoriasis, and healthy volunteers assessed by conventional and molecular identification methods // BMC Dermatol. 2014. Vol. 14. P. 3.
⁷ Li L.F., Yuan X.Y. Detection and analysis of bacteria flora in the skin of the patients with non-atopic eczematous dermatitis // J. Clin. Dermatol. 2003. Vol. 32. № 2. P. 74–75.
⁸ Proksch E., Brasch J. Abnormal epidermal barrier in the pathogenesis of contact dermatitis // Clin. Dermatol. 2012. Vol. 30. № 3. P. 335–344.
⁹ Werfel T. Classification, trigger factors and course of chronic hand eczema // MMW Fortschr. Med. 2009. Vol. 151. № 19. P. 31–34.
¹⁰ Кубанова А.А., Волнухин В.А., Вавилов А.М. Рациональная фармакотерапия заболеваний кожи и инфекций, передаваемых половым путем. М., 2005.
¹¹ Gonzalez M.E., Schaffer J.V., Orlow S.J. et al. Cutaneous microbiome effects of fluticasone propionate cream and adjunctive bleach baths in childhood atopic dermatitis // J. Am. Acad. Dermatol. 2016. Vol. 75. № 3. P. 481–493.
¹² Соколова Т.В., Гладько В.В., Флакс Г.А. и др. Микробная экзема как инфекционно-зависимый дерматоз в практике врача-дерматовенеролога. Учебное пособие для врачей. М.: Ваш формат, 2017.
¹³ Самцов А.В., Хайрутдинов В.Р., Белоусова И.Э. Этиопатогенетическая терапия воспалительных дерматозов // Вестник дерматологии и венерологии. 2018. T. 94. № 2. С. 78–83.
¹⁴ Матушевская Е.В., Масюкова С.А., Скрипкина П.А., Чистякова Т.В. Топические комбинированные кортикостероидные препараты в лечении атопического дерматита // Современные проблемы дерматологии, иммунологии, врачебной косметологии. 2009. № 2. С. 14.
¹⁵ Raga M., Palacin C., Castello J.M., Ortiz J.A. New imidazole antifungal agents derived from benzo b thiophene // Eur. J. Med. Chem. 1986. Vol. 21. № 4. P. 329–332.
¹⁶ Горячкина М.В., Белоусова Т.А., Потекаев Н. Сертаконазол в местном лечении поверхностных микозов кожи // Клиническая дерматология и венерология. 2012. № 6. С. 46–51.
¹⁷ Круглова Л.С., Понич Е.С., Бабушкин А.М. Оценка эффективности крема сертаконазола у больных микозом стоп // Клиническая дерматология и венерология. 2016. Т. 15. № 6. С. 66–73.
¹⁸ Лещенко В.М. Морфология, физиология, экология грибов (принципиальные положения) // Materia Medica. 1997. № 2. С. 5–9.
¹⁹ Арзуманян В.Г., Кабаева Т.И. Новое о микробном поражении ногтевых пластинок – онихомикоз/онихобактериоз // Успехи медицинской микологии. Т. 10 / под ред. Ю.В. Сергеева. М., 2007. С. 40–45.

фото: freepik.com